Secondo figlio di Francesco di Francesco di Béthune e di Carlotta Dauvet, apparteneva al ramo cadetto una famiglia non molto fortunata e calvinista, discendente dai conti d'Artois, imparentata con i conti delle Fiandre. La morte del fratello maggiore (1575) fece di lui l'erede del titolo di Barone di Rosny. Nel 1572 era allievo del collegio di Borgogna, a Parigi, quando sfuggì al massacro di San Bartolomeo, divenendo compagno dell'Enrico di Navarra che diventerà poi re di Francia con il nome di Enrico IV e che lui seguirà in tutte le guerre di religione francesi ed a fianco del quale si disse per la sua audacia. Nel 1576 combatté nelle armate protestanti in Olanda per il duca di Angiò al fine di recuperare i possedimenti di Rosny.

Nel 1583 sposò, nel castello di Bontin, la ricca ereditiera Anna di Courtenay. Speculazioni commerciali fortunate, quali il commercio di cavalli per l'esercito francese, e la spoliazione di città conquistate dai protestanti lo resero in breve tempo molto ricco. Nel 1580 divenne ciambellano semplice e poi membro del Consiglio di Navarra. Fu incaricato di negoziare con Enrico III per far causa comune contro la Lega cattolica, ma il trattato di Nemours (7 luglio 1585) concluso fra il re e la Lega cattolica riavvicinò Enrico III di Guisa al re a spese del Navarra. Il 20 ottobre 1587 combatté a fianco di Enrico di Navarra nella battaglia di Coutras, poi di fronte a Parigi, quindi nel 1589 (dal 15 al 29 settembre) nella battaglia di Arques e poi il 14 marzo 1590 nella battaglia di Ivry, nel corso della quale venne ferito. Fu nuovamente ferito nel 1591 a Chartres. Divenuto vedovo, sposò nel 1592 la ricca vedova di lord Chateaupers, Rachele di Cochefilet.

Nel 1593 consigliò il re di Navarra a convertirsi al cattolicesimo per diventare re di Francia e pacificare il regno, ma lui rifiutò personalmente di abiurare la fede calvinista. Negoziò quindi il riavvicinamento a qualche capo della Lega cattolica (Carlo I di Guisa, il marchese di Villars). Nell'assedio di Amiens del 1597 contro gli spagnoli ebbe un ruolo di primo piano quale comandante dell'artiglieria.

Nel 1596 fu nominato da Enrico IV membro del Consiglio delle Finanze e nel 1600, Sovrintendente alle Finanze (equivalente a Ministro). Egli rimise ordine nei conti dello stato e creò nel 1601 un tribunale destinato a combattere le malversazioni finanziarie. Riuscì a far rientrare un quantitativo considerevole di crediti arretrati, pagò debiti schiaccianti, fece fronte alle spese delle guerre in Spagna ed in Savoia ed all'acquisto delle piazze ancora in mano ai capi della Lega cattolica. Nel 1598 fece annullare tutte le nobilitazioni decretate negli ultimi 20 anni. Soppresse gli uffici finanziari e giudiziari troppo piccoli, creò il sistema dei grandi approvvigionamenti per la guerra, lottò contro gli abusi e le prodigalità ed ammassò un ammontare di oltre 30 milioni di lire potendo così diminuire le imposte. Nel 1599 fu nominato Gran Maestro di Artiglieria e grande Addetto alla viabilità, assumendo così il controllo delle grandi vie di comunicazione. Le strade principali furono rettificate, rinforzate e pavimentate. In previsione delle necessità di legno per le costruzioni e per la marina, fece piantare olmi lungo i lati delle strade. L'arrivo in Europa dei metalli preziosi dalle Americhe gli permise di riequilibrare il bilancio statale. Nel 1602 si fece nominare governatore della Bastiglia ove depositò una parte del tesoro regale che ammontava a 12 milioni di lire.

A fine 1604 instaurò la paulette, una tassa pagando la quale, si consentiva ai funzionari degli uffici di stato di trasferire agli eredi la propria carica.

Egli incoraggiò molto l'agricoltura ed a questo scopo proclamò la libertà di commercio del grano, abolì un gran numero di barriere daziarie fra le province, aprì grandi vie di comunicazione facendo scavare numerosi canali navigabili fra i quali il canale di Briare che collega la Senna alla Loira, iniziato nel 1605 e terminato nel 1652.

Spinse i contadini a produrre più del necessario per poter vendere i loro prodotti ad altri paesi e per questo fece aumentare le superfici coltivabili, facendo bonificare numerose paludi. Impedì il pignoramento degli strumenti di lavoro e fece condonare agli agricoltori molti debiti arretrati di tasse. Fece poi cessare lo sfruttamento devastante delle foreste ed estendere la coltura della vite.

Come sovrintendente alle fortificazioni fece istituire un arsenale e fortificò le frontiere. Nel 1606 fu creato duca di Sully e pari di Francia.