Fu anche uno dei più attivi ingegneri militari del suo tempo, contribuendo in modo decisivo allo sviluppo della fortificazione alla moderna in collaborazione con il fratello Antonio, tanto che a volte risulta difficile distinguere l'apporto progettuale di ognuno.

Il ruolo innovativo dei due fu particolarmente importante nella definizione del fronte bastionato e nella forma stessa del bastione che lentamente nel corso del loro lungo operare passo dalla torrione circolare al puntone poligonale fino al bastione vero e proprio con fianchi rientranti, come si può vedere in numerose cittadelle e fortificazioni, molte ancora esistenti, progettate per vari committenti:

• Fortezza di Poggio Imperiale a Poggibonsi (1488-1511) commissionata da Lorenzo il Magnifico.
• Forte di Sansepolcro (1500)
• Grottaferrata
• Sarzana
• Fortificazione di Colle Val d'Elsa
• Fortezza Medicea di Arezzo, progettata nel 1502 con il fratello Antonio.
• Fortezza di Nettuno, dal 1501; nel progetto di questa fortificazione nota come Forte Sangallo è stato ipotizzato un suo ruolo nel progetto, eseguito però da Antonio.
• La Fortezza dei fiorentini a Pisa, la cui realizzazione fu eseguita con la supervisione di Niccolò Machiavelli^.

L'attribuzione della rocca di Ostia fatta da Vasari è generalmente ritenuta superata